Таутакс конц. для пригот. инъекц. р-ра 20мг/мл 1мл №1

Состав

На 1 мл концентрата:

Фармакодинамика

Механизм действия

Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов).

Стабилизирует тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел оказался активным в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (p-gP), который кодируется геном множественной устойчивости к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Фармакодинамические эффекты

Эффективность доцетаксела была доказана в клинических исследованиях при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика

Фармакокинетика у взрослых

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α, β или γ фаз - 4 мин, 36 мин и 11,1 ч, соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м² средние значения максимальной концентрации (С_mах) доцетаксела в плазме крови составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация-время» (AUC) 4,6 мкг^.ч/мл.

Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м² и 113 л, соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови.

Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью изоферментов цитохрома Р₄₅₀ в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом тракт в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизменном виде.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо и умеренно выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) ≥1,5 верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы ≥2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведения о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применения доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови. Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (С_mах, AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5’-DFUR). Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии.

Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузии доцетаксела, не отличался от такового при введении одного цисплатина. Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном. Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

Фармакокинетика у детей

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания

Рак молочной железы (РМЖ):

Адъювантная и неоадъювантная терапия:

Адъювантная терапия

Операбельный РМЖ (препарат Таутакс® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):

• Операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов
• Операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерамии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2-3), возраст менее 35 лет)
• Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Таутакс® в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН))

Неоадъювантная терапия

• Операбельный и местно-распространенный РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Таутакс®)

Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ

• Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ (препарат Таутакс® в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии)
• Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (препарат Таутакс® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии)
• Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Таутакс® в монотерапии)
• Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Таутакс® в комбинации с капецитабином)

Немелкоклеточный рак легкого:

• Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Таутакс® в монотерапии)
• Нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином; в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии)

Рак яичников:

• Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1 -ой линии (доцетаксел в монотерапии, терапия 2-ой линии)

Рак предстательной железы:

• Метастатический, кастрационно-резистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном)
• Метастатический, гормоно-чувствительный рак предстательной железы (в комбинации с антиандрогенной терапией (ААТ) с преднизоном или преднизолоном или без преднизона или преднизолона)

Рак желудка (аденокарцинома):

• Метастатическая аденокарцинома желудка, включая аденокарциному зоны пищеводно-желудочного перехода (в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии)

Рак головы и шеи:

• Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия)

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Таутакс® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций гиперчувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем пациентам, получающим препарат Таутакс® (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации по премедикации для которых см. ниже) в случае отсутствия противопоказаний до его введения проводится премедикация глюкокортикостероидом, например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг два раза в сутки), в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Таутакс®.

У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном внутрь в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата Таутакс®.

У пациентов с метастатическим гормоно-чувствительным раком предстательной железы независимо от одновременного использования преднизона или преднизолона, проводится премедикация дексаметазоном внутрь в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала введения препарата Таутакс®.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Препарат Таутакс® вводится путем одночасовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная терапия

При адъювантной терапии пациентов с операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата Таутакс® составляет 75 мг/м² через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели (схема ТАС). Всего 6 циклов (см. также далее «Коррекция доз при химиотерапии»).

При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таутакс®:

Химиотерапия по схеме АС ТН

- АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м² с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м² каждые 3 недели, 4 цикла.

- ТН (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м² 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:

- цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС):

День 1: трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза),

День 2: доцетаксел 100 мг/м²,

День 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;

- циклы 6-8:

День 1: доцетаксел 100 мг/м² и трастузумаб 2 мг/кг,

День 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;

- через 3 недели после дня 1 цикла 8: трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 недели. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года.

Неоадъювантная терапия

Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местнораспространенным РМЖ рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таутакс®:

- АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м² с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м² каждые 3 недели, 4 цикла.

- Т (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м² 1 раз в 3 недели, 4 цикла.

Местно-распространенный или метастатический РМЖ

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м² в качестве терапии 2 линии рекомендуемая доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м². Для комбинации препарат Таутакс® плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Таутакс® составляет 100 мг/м² каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба.

Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба).

Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м² внутрь 2 раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м² сразу после него введение цисплатина 75 мг/м² в течение 30-60 мин или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30-60 мин. Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуемая монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-ой линии рака яичников рекомендованная доза доцетаксела 100 мг/м² каждые 3 недели в монотерапии.

Рак предстательной железы

Метастатический кастрационно-резистеитный рак предстательной железы

Для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы рекомендуемая доза препарата Таутакс® составляет 75 мг/м² 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.

Метастатический гормоно-чувствительный рак предстательной железы

Для лечения пациентов с метастатическим гормоно-чувствительным раком предстательной железы рекомендуемая доза препарата Таутакс® составляет 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в течение 6 курсов. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 10 мг внутрь ежедневно.

Рак желудка (аденокарцинома)

Для лечения пациентов с аденокарциномой желудка рекомендуемая доза препарата Таутакс® составляет 75 мг/м² в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей внутривенной инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1-3 часов (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую внутривенную инфузию фторурацила 750 мг/м²/сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующее дополнительное введение жидкости (гидратацию) при введении цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. далее «Коррекция доз при химиотерапии») с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными средствами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых применялись препараты, содержащие доцетаксел, получали антибиотики с профилактической целью.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией

Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таутакс® составляет 75 мг/м² в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м²/сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией

Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таутакс® 75 мг/м² в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5-3-х часовой внутривенной инфузией цисплатина 100 мг/м² (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м²/сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.

Коррекция доз при химиотерапии

Общие рекомендации

Препарат Таутакс® должен вводиться при количестве нейтрофилов ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижении числа нейтрофилов <500/мкл, длительностью более 1 недели, или развитии выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, доза этого препарата для следующих введений должна быть снижена со 100 мг/м² до 75 мг/м² и/или с 75 мг/м² до 60 мг/м². Если подобные реакции сохраняются и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м², лечение им следует прекратить.

Комбинированная терапия, включающая препарат Таутакс®, для лечения РМЖ

Адъювантная терапия РМЖ

Пациенткам с РМЖ, получающим адъювантную терапию препаратом Таутакс® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС) с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таутакс® до 60 мг/м². У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м².

Препарат Таутакс® в химиотерапевтической схеме АС Т

При операбельном и местно-распространенным раке молочной железы после эпизода

фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме АС Т необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Таутакс® в схеме АС Т должна быть снижена со 100 мг/м² до 75 мг/м².

Препарат Таутакс® в химиотерапевтической схеме АС ТН

При операбельном РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ во всех последующих циклах, а доза доцетаксела в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 мг/м²до 75 мг/м².

Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации, и при необходимости применять Г-КСФ. В случае развития стоматита 3 или 4 степени тяжести, в зависимости от схемы химиотерапии, дозу доцетаксела в схеме АС ТН следует снизить со 100 мг/м² до 75 мг/м². Для коррекции дозы трастузумаба см. информацию в инструкции по применению трастузумаба.

Препарат Таутакс® в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таутакс® см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина. При применении препарата Таутакс® в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таутакс® возобновляется в дозе 55 мг/м².

При любом последующем проявлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Таутакс® должно быть прекращено.

Комбинированная терапия, включающая препарат Таутакс® при немелкоклеточном раке легкого

Препарат Таутакс® в комбинации с цисплатином или карбоплатином

Для пациентов, которые первоначально получали препарат Таутакс® в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином или карбоплатином, и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до 25000/мкл (комбинация с цисплатином), или до 75000/мкл (комбинация с карбоплатином), или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м².

Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по медицинскому применению цисплатина.

Комбинация препарата Таутакс® с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи

Пациенты, получающие препарат Таутакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями, должны получать противорвотные препараты и достаточное дополнительное введение жидкости (гидратацию). Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ. Если несмотря на применение Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу препарата Таутакс® следует уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м². При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таутакс® с 60 мг/м² до 45 мг/м².

При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таутакс® рекомендуется уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м². Последующие циклы препарата Таутакс® возможны при количестве нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл; при упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих
препарат Таутакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила смотри их инструкции по медицинскому применению.

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность доцетаксела у детей не изучена, имеется ограниченный опыт применения у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения доцетаксела при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет. Доцетаксел не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка, рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип 1 и II).

Пожилые пациенты

С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные рекомендации по применению доцетаксела у пожилых пациентов отсутствуют.

При комбинации с капецитабином у пациентов 60 лет и старше рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для доцетаксела в монотерапии в дозе 100 мг/м², у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT >1,5 ВГН, или активностью щелочной фосфатазы >2,5 ВГН, рекомендуемая доза препарата Таутакс® составляет 75 мг/м². У пациентов с повышенной концентрацией билирубина (>1 ВГН) и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3,5 ВГН) в сочетании с повышенной активностью щелочной фосфатазы (>6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы, и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

Комбинация препарата Таутакс® с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышенной активностью АЛТ и/или ACT (>1,5 ВГН) в сочетании с повышенной активностью щелочной фосфатазы (>2,5 ВГН) и в сочетании с повышенной концентрацией билирубина (>1 ВГН); у таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы, и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушением функции печени. При применении доцетаксела у пациентов с нарушением функции печени следует учитывать наличие этанола в качестве вспомогательного вещества (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузии

Препарат Таутакс® концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/1 мл, в формах выпуска в одном флаконе нельзя применять для одной внутривенной инфузии вместе с формами выпуска препарата доцетаксел в двух флаконах (концентрат и растворитель).

Концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл), в форме выпуска в одном флаконе не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор. Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован. Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора.

Необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора препарата Таутакс® 20 мг/1 мл, в соответствии с требуемой дозой в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой калибра 21G и вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащие 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида (введение концентрата проводится путем однократного введения в емкость с инфузионным раствором всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре 2-8 °С в емкости не из ПВХ. Концентрат и раствор Таутакса® для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка их вводить нельзя и следует утилизировать.

Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан в период беременности и грудного вскармливания.

Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии пациентам необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Противопоказания

• Выраженные реакции повышенной чувствительности на доцетаксел или другие компоненты препарата;
• Количество нейтрофилов в периферической крови <1500/мкл;
• Выраженные нарушения функции печени;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

• При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• При одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты CYP3A, или метаболизирующихся с помощью изоферментов CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Побочные действия

Ниже перечислены нежелательные реакции (HP) в зависимости от частоты развития по классификации ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1% и 10%; не часто ≥0,1% и <1%; редко ≥0,01% и <0,1%; очень редко < 0,01%, частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НПР).

Монотерапия доцетакселом (75 мг/м² и 100 мг/м²)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96,6% пациентов, не получавших Г-КСФ. Количество нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (<500 клеток/мкл) также составляет 7 дней. Фебрильная нейтропения, инфекции.

Часто

Тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл; тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию, в том числе и со смертельным исходом; тромбоцитопения <100000/мкл; кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией <50000/мкл и анемией (гемоглобин <11 г/дл), в том числе и с тяжелой анемией (гемоглобин <8 г/дл).

Нечасто

Тяжелая тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто

Аллергические реакции, которые обычно возникают в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии доцетаксела и бывают легко или умеренно выраженными («приливы» крови к кожным покровам; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб).

Часто

Тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезавшие после прекращения внутривенной инфузии и проведения соответствующей терапии.

Нарушение со стороны кожных покровов и подкожных тканей

В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

Очень часто

Обратимые кожные реакции, обычно или слабо, или умеренно выраженные: локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом. Высыпания обычно возникают в течение одной недели после внутривенной инфузии доцетаксела.

Нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизисом (отслоение ногтевой пластины от ногтевого ложа).

Алопеция.

Часто

Тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, которые могут потребовать прерывания или прекращения лечения доцетакселом.

Нечасто

Тяжелая алопеция.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит.

Часто

Тяжелая тошнота; тяжелая рвота; тяжелая диарея; запор; тяжелый стоматит; эзофагит; боли в животе, включая сильные; желудочно-кишечные кровотечения.

Нечасто

Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Повышение активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции (парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения) и нейромоторные реакции, главным образом, проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений.

Часто

Тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести).

Редко

Тяжелое нарушение вкусовых ощущений.

При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования.

Если симптомы нейропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

Нарушения со стороны сердца

Часто

Нарушения сердечного ритма.

Нечасто

Сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Повышение или понижение артериального давления, кровотечение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка.

Часто

Тяжелая одышка.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Миалгия.

Часто

Артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Астения, включая тяжелую астению; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Задержка жидкости: сообщалось о развитии периферических отеков и увеличении массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита. Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные, с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения артериального давления.

Часто

Реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные, и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены. Резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром; включая боли в грудной клетке некардиального генеза. Тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м², медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м², а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16,4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м² и без проведения премедикации - 489,7 мг/м²), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.